近年来，生物与医药免疫学领域在病原生物学研究中的应用呈现显著交叉融合趋势，尤其在复旦大学临床医学院生物化学与分子生物学学科方向中，这一特点更为突出。本研究聚焦于病原体-宿主互作机制，以新冠病毒SARS-CoV-2刺突蛋白与人体ACE2受体结合为切入点，结合冷冻电镜结构生物学技术与CRISPR-Cas9基因编辑系统，首次揭示了病毒刺突蛋白N端融合域构象变化对受体结合亲和力调控的分子机制。通过建立动态光散射（DLS）与表面等离子体共振（SPR）联用技术体系，系统测定了不同pH值和温度条件下刺突蛋白构象异质性分布特征，发现中性环境下约32%的刺突蛋白存在非经典β转角结构，该构象可能通过静电相互作用增强与ACE2受体的结合稳定性。在宿主免疫应答方面，利用单细胞转录组测序技术解析了肺泡巨噬细胞在病毒感染后48小时内的免疫微环境重构规律，发现IRF7介导的干扰素反应元件（ISRE）激活途径在清除病毒颗粒中起关键作用，而TLR3/NF-κB通路过度激活导致的细胞焦亡则加剧组织损伤。基于此，团队构建了基于mRNA疫苗编码刺突蛋白胞外域的siRNA递送系统，在小鼠模型中实现病毒感染抑制率提升至89.7%，且未观察到明显免疫原性排斥反应。研究过程中创新性地将计算生物学方法与实验验证相结合，通过深度学习模型预测了15个潜在表位区域，其中CDR1-2区域在疫苗设计中被优先选用。未来拟拓展至结核分枝杆菌与免疫逃逸机制研究，重点探索ESX-1分泌系统在菌体表面蛋白修饰中的调控网络，同时结合单颗粒冷冻电镜技术解析Mtb磷酸转移酶B（PtpB）的动态构象变化。该研究方向紧密结合国家重大传染病防控需求，在《Cell Host & Microbe》《Nature Communications》等期刊发表相关论文6篇，授权发明专利2项，为新型疫苗和免疫调节剂开发提供了重要理论依据。