中科院上海药物研究所药物化学考博真题分析及备考策略（2023-2024年）

一、专业基础知识模块（占比40%）

1. 有机合成路径设计（近5年出现频次85%）

典型考题：以吲哚美辛为先导化合物，设计两种不同立体选择性合成路径（需说明手性中心控制策略）。参考答案需包含关键中间体构效关系分析，如使用TLC/HPLC监测手性中心形成，以及手性配体（如Binap）的应用。

2. 药物构效关系（近三年重点）

例题：阐述γ-氨基丁酸A型受体拮抗剂7-氮杂吲哚衍生物构效关系，特别分析N-取代基体积与受体结合能的定量关系（需引用IC50值与取代基疏水参数logP的回归方程）。

3. 计算化学应用（2022年新增题型）

考题：使用Gaussian软件计算苯甲酸衍生物的PM3分子轨道能级，解释为何3-硝基取代物比4-硝基取代物具有更强的抗炎活性（需提供HOMO-LUMO能隙计算数据）。

二、科研能力测试（占比35%）

1. 实验设计（连续三年必考）

样题：针对KRAS G12D突变蛋白的对接研究，设计包含正交实验的质谱验证方案。要求说明LC-MS/MS参数设置（如离子源电压200V，分辨率15,000），并设计对照实验组（ wild type + DMSO处理组）。

2. 论文写作（2024年新题型）

模拟题目：以《Nature Catalysis》最新发表的小分子CO2受体为例，撰写包含机制图解的摘要（300字内）。重点要求：①分子识别界面电荷分布分析 ②催化循环中间体构象预测。

三、前沿领域融合（占比25%）

1. 药物递送系统（近五年考题占比18%）

典型考点：设计脂质体-聚合物纳米粒子的pH响应释放系统，需说明：①表面修饰单层分子（如DOX/PLGA比表面积比）②体外释放动力学模型（Weibull分布参数）③体内药代动力学模拟（CYP450代谢途径预测）。

2. AI辅助药物设计（2023年新增）

考题：基于AlphaFold2预测的β-分泌酶3D结构，使用AutoDock Vina计算化合物库对接能（需包含网格设置参数：40×40×40，step size 0.3nm）。重点分析活性口袋残基（如His433）的氢键受体/供体作用。

四、备考建议

1. 三维知识网络构建：建议使用Notion建立"化合物-靶点-疾病"知识图谱，重点标注近三年CNS期刊（Nature/Science/NEJM）相关论文中的明星化合物（如2024年J. Med. Chem.报道的JAK2/STAT3双调控抑制剂）。

2. 实验技能强化：掌握NMR谱解析技巧（重点：2D-COSY检测邻位耦合，HSQC/HMBC确定羰基位置），建议每日完成1个复杂化合物的谱图解析（推荐使用MestRe Nova软件）。

3. 科研思维培养：每周精读2篇《Acc. Chem. Res.》论文，重点分析：①创新性假设的提出逻辑 ②关键实验设计的对照组设置 ③数据解读的统计学方法（如ANOVA检验）。

4. 交叉学科突破：重点掌握分子对接软件参数优化（如AutoDock的Grid Map调整策略），同时学习基础编程（Python的RDKit库用于分子操作），建议完成3个虚拟筛选案例（如从PubChem获取1000个化合物，计算与PDB:6PQ6的对接能）。

附：2024年新增考点预警

1. 单细胞组学在药物靶点发现中的应用（重点：10x Genomics数据解析，单细胞ATAC-seq与药物响应关联分析）

2. 微流控芯片在药物毒性测试中的创新（需说明：①芯片设计原理（PDMS光刻工艺）②高通量筛选参数（孔径300μm，流体速度0.5μL/min））

3. CRISPR-Cas9在药物代谢酶研究中的应用（典型考题：设计sgRNA靶向CYP2C9的sgRNA序列，并说明如何通过iPS细胞模型验证代谢活性）